薬物送達の脈動に注目：前臨床研究により、1 回の注射で複数回の薬物投与への道が開かれる可能性がある

2023 年 5 月 18 日

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カレン・オルセン著、国立生物医用画像・生物工学研究所

医薬品は命を救う可能性がありますが、これらの薬を処方どおりに服用することは、さまざまな理由から、特に慢性疾患のある人にとっては困難な場合があります。 服薬アドヒアランスを改善すれば、好ましくない健康転帰、入院、予防可能な死亡を減らすと同時に、米国だけで医療費を年間最大 3,000 億ドル削減できる可能性があります。

アドヒアランスを高めるための考えられる方法の 1 つは、薬を服用する必要がある頻度を減らすことです。 これは、1 回の注射に含まれる薬剤が長期間にわたって体内に継続的に放出される制御放出システムによって実現できます。 残念なことに、多くの放出制御システムは、注射直後にその積荷のかなりの部分を送達するため、薬物の投与量に一貫性がなくなる可能性があります。最初に放出される薬物の量が多くなり（毒性が生じる可能性があります）、時間の経過とともに放出される薬物の量が少なくなります（投与量が少なすぎる可能性があります）。効果的な用量）。 特定の時点で個別の投与量を放出できるシステムは、複数回投与のワクチン接種から毎日の投薬まで、医薬品の投与方法に革命をもたらす可能性があります。

この課題に応えて、ライス大学の研究者は PULSED (薬物をカプセル化するために均一に液化および密封された粒子) を開発しました。 Advanced Materials で最近報告された彼らの方法は、注射後数日または数週間で治療用カーゴを分解して放出するように操作できる薬物充填微粒子を作成します。 研究者らは、分解時間が異なる複数の微粒子を 1 回の注射に組み合わせることで、長期間にわたって多くの用量を送達する薬剤製剤を開発できる可能性があります。

同部門のプログラムディレクター、ルイーザ・ラッセル博士は、「我々は分野として、治療効果を最大化し、副作用を最小限に抑え、最終的には服薬アドヒアランスを改善できる、効果的かつ効率的な薬物送達システムの開発を継続的に目指している」と述べた。国立医用画像生命工学研究所 (NIBIB) のディスカバリー サイエンス & テクノロジー。 「複数の用量を 1 回の治療に組み合わせることで、ここで説明した放出制御システムは治療の状況を一変させ、家庭でもクリニックでも頻繁な薬物投与の必要性をなくす可能性があります。」

PULSED 微粒子は、多くの FDA 承認デバイスで一般的に使用されるポリマーである PLGA (ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)) で構成されています。 PLGA は、私たちの体内に自然に存在する 2 つの分子である乳酸とグリコール酸の繰り返し単位で構成されています。 ポリマーの全長を延長し、乳酸とグリコール酸の比率を変更し、ポリマーの末端をさまざまな分子で「キャッピング」することにより、研究者はPLGAが崩壊する（それによって治療効果のあるペイロードが放出される）のにかかる時間を指示することができます。 。

「私たちの場合、異なるPLGA組成を持つ微粒子の集団を組み合わせて、それぞれが1つの異なる時点で内容全体を放出することができます」と、研究の上級著者でライス大学助教授のケビン・マクヒュー博士は説明した。 「これにより、あらかじめ決められた特定の時間に複数のリリース イベントを達成することができます。」

薬物を含んだ微粒子がどのように作られるかは次のとおりです。加熱された半液体の PLGA が型に押し込まれ、その後冷却され、上部に開口部のある中空円筒の形状に固化します。 各微粒子のコアは治療用カーゴで満たされており、微粒子の上部が加熱されると、PLGA が溶けて開口部を越えて流れ、内部に薬剤が封入されます。 研究者らが開発した最初の粒子は直径 400 マイクロメートルでした (参考までに、10 円玉の厚さは約 1350 マイクロメートルです)。

最初のステップとして、研究者らは 4 つの異なる PLGA 微粒子シェルに蛍光分子でタグ付けされたデキストラン (糖の一種) を充填し、カーゴ放出を簡単に視覚化して測定できるようにしました。 彼らは、実際の条件を模倣するために微粒子を体温緩衝液中でインキュベートしたところ、PLGA配合物に応じて、約8日から31日の範囲の時間差で微粒子が内容物を放出することを発見した。 重要なことに、研究者らは、各微粒子製剤がその積荷を急速に放出し、約 1 ～ 3 日かけてデキストランの 75% を空にすることを発見しました。 マウスで実験を繰り返したところ、同様の結果が得られました。

「この研究では微粒子の分解時間を約5週間に延長しましたが、分解時間とその後の薬物放出をさらに延長するためにPLGA組成物をいじり始めたばかりです」とMcHugh氏は述べた。 「他のシステムでのこれまでの作業に基づいて、PLGA の長さとコンポーネントの比率を変更することで、リリースを 6 か月、おそらくはさらに長く延長できると確信しています。」

研究者らは微粒子の製造プロセスを最適化した後、医薬品が内部に封入された後も実行可能であることを確認する必要がありました。 多くの薬剤、特に生きた成分を使用して開発される生物学的薬剤は熱に敏感であり、研究者は微粒子を封止するために熱を使用しています。

さらに、研究者らは、人体内での長期保存（微粒子が加熱され酸性化する条件）が薬剤に悪影響を及ぼさないことを確認したいと考えていました。 彼らは、ベバシズマブ (数種類の癌の治療に使用される FDA 承認の抗体) をさまざまな種類の賦形剤 (不活性薬物安定剤) とともに微粒子にカプセル化し、薬物の活性を評価しました。 賦形剤を適切に組み合わせれば、疑似身体条件下で数週間経っても、微粒子は生理活性で生存可能なベバシズマブを放出しました。

最後に、研究者らは限界を押し広げ、微粒子をさらに小型化したいと考えました。 元の粒子は、採血などに日常的に使用される 18 ゲージの針を簡単に通過できますが、小児のワクチン接種やインスリン投与には、通常 22 ～ 31 ゲージの小さな針が好まれます。 研究者らは、より小型の金型と同じ製造方法を使用して、微粒子を直径 100 マイクロメートルまで縮小することに成功しました。 これらの小さな微粒子の装填能力は、元の微粒子よりも 50 分の 1 低いですが、一般的に使用される最小の針でも使用できる可能性があると McHugh 氏は述べています。 今後の研究には、これらの微細化粒子の崩壊時間とカーゴ放出の評価が含まれる予定です。

「医薬品の分野では、薬物投与の経路は過小評価されがちです」とマクヒュー氏は言う。 「私たちの研究は、まだ開発の初期段階ではありますが、定期的なワクチン接種と定期的な薬の投与方法を再構築し、最終的に服薬アドヒアランスと人間の健康を改善する可能性があります。」

詳しくは： Tyler P. Graf et al、A Scalable Platform for Fabricating Biodegradable Microparticles with Pulsatile Drug Release、Advanced Materials (2023)。 DOI: 10.1002/adma.202300228

雑誌情報:先端材料

提供：医用画像生命工学研究所