高齢の犬は人間の寿命についての洞察を提供する

ハンナは、2022 年に編集アシスタントとして Drug Discovery News に入社しました。彼女は 2017 年にワシントン大学で神経科学の博士号を取得し、2020 年にグローバル ジャーナリズムのダラ ラナ フェローシップを修了しました。

マサチューセッツ工科大学 (MIT) の大学院に入学したとき、マット ケーバラインは構造生物学を研究する予定でした。 しかし、最初の学期にマサチューセッツ工科大学の生物学者レナード・グアレンテ氏の講義を聴きに行ったことが、老化の生物学への興味のきっかけとなった。 それ以来、ケーバラインの虜になりました。

現在、ケーバラインはワシントン大学の生物老生物学者です。 2014年、ケーバライン氏、同じくワシントン大学の老化研究者であるダニエル・プロミスロウ氏、テキサスA&M大学の獣医内科医であるケイト・クリービー氏は、犬の老化プロジェクトを設立した。 研究者らはこれまでに4万4000頭以上の犬を登録し、ライフスタイル、寿命、心臓や脳の健康に関連する疾患を含む加齢に伴う疾患に関するデータの収集を開始した。 プロジェクトの大部分は観察によるものだが、ケーバライン氏はラパマイシンと呼ばれる薬が健康な高齢犬の寿命を延ばせるかどうかも調査している。 研究チームは、犬の老化プロジェクトが犬と人間に共通する老化プロセスに関する重要な洞察を提供するとともに、ペットが最も健康で幸せな生活を送るのを助けることを期待している。

大学院では酵母の熟成について研究していました。 酵母は単細胞であり、私たちが研究している最も単純な生物の 1 つです。 その後、博士研究員として、単純な無脊椎動物モデルである線虫 Caenorhabditis elegans の研究を開始しました。 その後、私はマウスの研究も始めて、進化のはしごを上っていきました。

私の老化に関する研究はすべて実験生物を対象としたものでした。 研究室で研究を行うことには多くの利点があります。 すべてを非常に正確に制御し、変動を最小限に抑えることができます。 ただし、研究室で研究したことが現実の世界に反映されるかどうかは、必ずしもわかりません。

2013 年に、プロミスロウと私は、ウッズホール研究所で老化の生物学に関する夏期コースを指導し始めました。 彼はすでに、老化の生物学を理解するためのモデルとして犬について考え始めていました。 そのアイデアは私にとってとても魅力的でした。 私はずっと犬派でした。 犬は人間よりも早く老化します。 これは、老化の生物学を妥当な期間内で真に理解する機会を提供します。 実験動物とは異なり、ペットの犬は食事を除く環境のあらゆる側面を共有します。 愛犬の生活の質と量も改善できるのではないかと思いつきました。 その認識を持ったとき、私はそれをしなければならないと感じました。

私にとって、人間の老化について最終的に何が分かるかとは関係なく、犬の健康寿命を延ばすことには本質的な価値があると考えています。 しかし、犬の老化と人間の老化の間には多くの類似点があります。 犬の老化に影響を与える薬剤や環境要因について私たちが学んだことの多くは、人間にも応用され、人間の寿命に影響を与えると私は信じています。

老化の生物学を一貫して変化させるものはいくつかあります。 カロリー制限は最良の方法の 1 つですが、ラパマイシンは実験動物の寿命と健康寿命を延ばすのに最も効果的で再現性のある小分子です。 ペットの犬に 30% のカロリー制限試験を試みるのは合理的ではなく、カロリー制限に伴うリスクはラパマイシンに伴うリスクよりも大きい可能性があります。

マウスでの研究から、中年になってからラパマイシン治療を開始してもほとんどの効果が得られることがわかりました。これはトランスレーショナル臨床試験にとって重要です。 中年期のマウスにラパマイシンによる治療を開始すると、数か月以内に機能の改善が見られました。 心エコー図、ワクチンに対する免疫系の反応、または口の中の炎症を調べると、約 6 ～ 12 週間で改善が見られました。

幸運だったのは、Comparative Oncology Trials Consortium (COTC) がすでに骨肉腫に対するラパマイシンの臨床試験を開始していたため、開始前に犬における用量、安全性、副作用についてある程度の知識があったことです。 ある意味、この試験は小児の臨床試験に似ています。 多くの人が自分の犬について、自分の子供について思うのと同じように感じています。そのため、私たちはリスクが何であるかをしっかりと把握し、重大な危害が生じる可能性が低いことを確認する必要があります。

ラパマイシンには非常に興味深いバックストーリーがあります。 これは、ラパヌイとも呼ばれるイースター島の土壌で見つかったストレプトマイセス・ヒグロスコピカスと呼ばれる細菌によって生成されます。 そこからその名前が付けられています。

研究者が培養中の酵母細胞または哺乳類細胞のいずれかにラパマイシンを投与したところ、ラパマイシンが強力な抗増殖剤であったため、最初は抗真菌効果と抗癌効果について研究されました。 言い換えれば、細胞周期を停止させます。 研究者たちは次にその生化学を解明しようと考え、それがmTORと呼ばれるタンパク質を阻害することを発見しました。 このタンパク質は実際には薬剤にちなんで名付けられました。mTOR はラパマイシンの機構的標的を表します。

これはすべて25〜30年前のことです。 その間の数十年間で、mTOR が成長、発育、生殖の中心的な調節因子であることが分かりました。 私たちが知る限り、それはすべての真核細胞に存在します。 これらすべての種において、それは環境を感知し、その環境が成長と繁殖を開始するのに適切であるか、それとも成長を停止してストレス耐性を持つべきかについて細胞または生物が決定するのを助けるという同じ役割を果たしています。 ラパマイシンは、環境が生殖にとって劣悪な環境であることを示すことにより、mTORを抑制します。

これが老化にどのように影響するかは、動物モデルによって異なります。 哺乳類であっても、組織や器官ごとに異なる下流プロセスが最も重要である可能性があります。 哺乳類において、ラパマイシンによる健康寿命の利点の多くは、おそらく、高齢の動物の免疫恒常性を再確立するラパマイシンの能力によるものと考えられます。 年齢とともに免疫機能がどのように低下​​するかについてよく話されますが、それは実際には話の半分にすぎません。 免疫系はウイルスや細菌などの外部病原体に適切に反応する能力を失いますが、同時に自己に対する免疫活動が増加します。

自己免疫活動は、あらゆる人の老化の最も一貫した特徴の 1 つです。 ラパマイシンはその無菌性炎症を抑えるのに非常に優れていることが判明しました。 その無菌炎症をノックダウンすることで、免疫システムが恒常性を回復できるようになると私は推測しています。

私たちの最初の研究は、安全性をテストするための 10 週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験でした。 イヌは 2 つの異なる用量のラパマイシンで治療されました。 また、ラパマイシンで治療したマウスで改善したのと同じ 3 つの心エコー検査パラメータを使用して、心機能も測定しました。

心エコー図では、ラパマイシンで治療された犬の 3 つのパラメーターのうち 2 つで統計的に有意な改善が見られました。 その研究の大きな成果は、薬を投与された犬に副作用の証拠が見つからなかったことです。 また、飼い主は、ラパマイシンを投与された犬の活動が増加したと報告しました。

2 番目の臨床試験はテキサス A&M 大学で行われ、6 か月間続きました。 最初の試験で使用した低用量の半分を使用しました。 2回目の試験では、心エコー図に変化は見られませんでした。 それでも、飼い主から犬の活動量が増加したと報告がありました。 繰り返しますが、重大な副作用の証拠は見つかりませんでした。

私たちは現在、最大規模となる 3 番目の臨床試験に取り組んでいます。 これは、「高齢犬におけるラパマイシンのテスト」（TRIAD）と呼ばれています。 これは580頭の犬を対象とした研究です。 半分にはプラセボが投与されます。 半数にはラパマイシンを1年間投与し、その後2年間追跡調査します。 この 3 回目の臨床試験の主要評価項目は寿命です。 試験の長さ、犬の数、犬の大きさと体重から、寿命の 9% の変化を検出する統計的検出力が得られます。

パンデミックが発生し、緊急時を除いてすべての動物病院が閉鎖されたとき、私たちはこの治験を開始したばかりでした。 しかし今、私たちは再び立ち上がって活動しています。 今年末までに、580頭すべての犬が無作為に試験に参加できることを願っています。 1年以内に治療期間は終了します。 さらに 2 年以内に盲検化を解除し、すべての答えを見つけ出すでしょう。

ハンナは、2022 年に編集アシスタントとして Drug Discovery News に入社しました。彼女は 2017 年にワシントン大学で神経科学の博士号を取得し、2020 年にグローバル ジャーナリズムのダラ ラナ フェローシップを修了しました。

2023年5月号